Penularan kepada manusia terjadi melalui kontak langsung dengan hewan ataupun manusia yang terinfeksi, atau melalui benda yang terkontaminasi oleh Pedoman Pencegahan dan Pengendalian Mpox 17 virus tersebut. Virus masuk ke dalam tubuh melalui kulit yang luka/terbuka (walaupun tidak terlihat), saluran pernapasan, atau selaput lendir (mata, hidung, atau mulut). Di negara endemis, mpox kemungkinan bersirkulasi antara hewan mamalia, dengan sesekali menyebar ke manusia.
Di negara endemis, penularan ke manusia dapat terjadi melalui gigitan atau cakaran, mengolah daging hewan liar, kontak langsung dengan cairan tubuh atau bahan lesi, atau kontak tidak langsung dengan bahan lesi, seperti melalui benda yang terkontaminasi. Pada wabah 2022, penularan mpox utamanya dari manusia ke manusia. Penularan dapat melalui kontak erat dengan cairan tubuh atau lesi kulit orang yang terinfeksi, kontak tidak langsung pada benda yang terkontaminasi, atau droplet (dan potensi penularan aerosol dalam jarak dekat pada kontak erat dalam waktu yang lama). Penularan melalui droplet biasanya membutuhkan kontak erat yang lama, sehingga anggota keluarga yang tinggal serumah atau kontak erat dengan kasus berisiko lebih besar untuk tertular.
Ruam, cairan tubuh (seperti cairan, nanah atau darah dari lesi kulit) dan koreng sangat menular. Pakaian, tempat tidur, handuk atau peralatan makan/piring yang telah terkontaminasi virus dari orang yang terinfeksi juga dapat menulari orang lain. Mpox dapat menyebar melalui kontak langsung kulit ke kulit atau membran mukosa termasuk saat berhubungan seks baik saat berciuman, sentuhan, seks oral, atau penetrasi dengan seseorang yang memiliki gejala. Ruam kadangkadang ditemukan pada alat kelamin dan mulut, yang kemungkinan berkontribusi terhadap penularan selama kontak seksual. Kontak mulut ke kulit dapat menyebabkan penularan di mana terdapat lesi kulit atau mulut. Hindari melakukan kontak dengan siapa pun yang memiliki gejala.
Oleh karena itu, orang yang berinteraksi termasuk pasangan seksual juga memiliki risiko lebih besar untuk terinfeksi. Meskipun penularan melalui aktivitas seksual penularan mpox masih belum diketahui dengan baik sebelum wabah 2022, deteksi virus dalam air mani dan swab rektal dari pasien dan penularan melalui kontak seksual telah membuktikan bahwa mpox dapat ditularkan melalui aktivitas seksual. Penularan juga dapat terjadi melalui plasenta dari ibu ke janin (yang dapat menyebabkan mpox bawaan) atau kontak erat selama dan setelah kelahiran. Belum diketahui apakah infeksi dapat menyebar melalui cairan ketuban, ASI atau darah. Studi diperlukan untuk lebih memahami risiko ini. Masa penularan dapat bervariasi, namun pada umumnya masa penularan dimulai saat onset gejala hingga krusta mengelupas, dan lapisan kulit baru terbentuk (biasanya antara 2-4 minggu).
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa beberapa pasien dapat menularkan sebelum onset gejala (pre-simtomatis), Pedoman Pencegahan dan Pengendalian Mpox 18 namun bukti terkini masih terus dikaji. Begitu pula penularan dari orang tanpa gejala (asimtomatis) belum pasti. Penularan dari manusia ke hewan perlu diwaspadai. Pada wabah tahun 2022 telah dilaporkan adanya satu hewan peliharaan (anjing) yang tertular dari pemiliknya yang terinfeksi mpox di Perancis (Seang et al, 2022). Oleh karena itu orang yang terinfeksi mpox harus menghindari kontak dekat dengan hewan. Investigasi terus dilakukan untuk mengetahui pola penularan. Beberapa penelitian membuktikan bahwa mpox dapat dideteksi pada air limbah, namun deteksi replikasi MPXV dalam air limbah belum dilaporkan. Meskipun demikian, sudah ada beberapa negara telah mulai melakukan surveilans lingkungan untuk mendeteksi DNA MPXV dalam air limbah. Hingga saat ini standar prosedur dan metode (pengambilan sampel, konsentrasi virus, ekstraksi DNA, deteksi, dan interpretasi data) masih belum tersedia. Belum ada kasus mpox yang terinfeksi dari kontak dengan air limbah yang terkontaminasi.